Environ 25 % des adénocarcinomes pulmonaires présentent des mutations du gène KRAS. Deux inhibiteurs de KRAS approuvés par la FDA ciblent la mutation KRAS-G12C et sont efficaces chez environ 35 % des patients traités, mais les tumeurs développent presque toujours une résistance. Celle-ci survient généralement par réactivation de KRAS, via des mutations empêchant la liaison du médicament ou une expression accrue du gène.

Dans une étude publiée le 30 septembre 2026 dans Nature Genetics, des chercheurs du MIT ont modélisé un autre mécanisme : la transformation de certains tumeurs pulmonaires d'adénocarcinome en carcinome squameux. Ce type de transition avait été observé chez deux patients dans une analyse de 2021 portant sur 17 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules traités par inhibition de KRAS-G12C. Dans leur modèle murin, la perte de Nkx2-1, l'activation de DeltaNp63 et, dans une moindre mesure, de SOX2 favorisaient cette transition. Les tumeurs transformées n'acquéraient pas les mutations augmentant l'expression de KRAS ; la signalisation KRAS y était éteinte ou fortement atténuée.

Les auteurs poursuivent leurs travaux pour identifier les voies de signalisation alternatives et de potentielles cibles thérapeutiques. Ces résultats précliniques ne constituent pas une validation clinique.