Um estudo liderado por neurocientistas do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do MIT, publicado em 15 de outubro na Cell Stem Cell, apresentou evidências que ligam a variante genética APOE4 — o maior fator de risco genético para o Alzheimer de início tardio — à supressão da sinalização Wnt nos oligodendrocitos, células que produzem a mielina, a bainha gordurosa que isola os neurônios. Segundo os pesquisadores, com a sinalização Wnt deficiente, essas células acumulam gotículas de lipídios em vez de empregar gorduras para mielinizar adequadamente os axônios.

A equipe, liderada pela professora Li-Huei Tsai e pela primeira autora Leyla Akay, chegou a essa conclusão por vários métodos, incluindo uma triagem com edição genética CRISPR em culturas de oligodendrocitos humanos com APOE4 e a análise de acessibilidade da cromatina em culturas e em amostras de cérebro humano post mortem. Quando restauraram a sinalização Wnt nessas células, a mielinização aumentou, tanto em culturas humanas quanto em camundongos com modelo de Alzheimer.

Os experimentos também testaram a inibição da proteína GSK3b com o composto CHIR99021. Em culturas organoides, a inibição aumentou a mielinização e o crescimento de axônios; em camundongos com APOE4 e patologia de tau, reduziu gotículas de lipídios e aumentou a mielinização no hipocampo em relação aos controles não tratados. Os autores descrevem o resultado como prova de conceito e pretendem investigar os mecanismos moleculares e a ligação da GSK3b à fosforilação da tau. O estudo foi financiado por instituições como os NIH, e Akay e Tsai solicitaram patente sobre os resultados da triagem CRISPR.